La inmunoterapia se muestra como una promesa renovada para las terapias contra el cáncer

"Pisando el acelerador de linfocitos T" y otras estrategias de movimiento rápido

Dra. Leena Gandhi sobre inmunoterapia

Dr. Leena Gandhi

Dra. Jill O'Donnell-Tormey sobre inmunoterapia

Dr. Jill O'Donnell-Tormey

En 2017, los interesados en la investigación de la inmunoterapia fueron invitados a participar en dos seminarios web de alto contenido informativo, uno presentado por la Dra. Leena Gandhi, Directora de Oncología Médica Torácica del Centro de Cáncer Perlmutter de la Universidad de Nueva York, y el otro presentado por la Dra. Jill O'Donnell-Tormey, directora ejecutiva y directora de asuntos científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de la ciudad de Nueva York.

La investigación de la Dra. Gandhi se centra en el desarrollo temprano de fármacos para el cáncer de pulmón, específicamente en el potencial para usar nuevas combinaciones de inmunoterapia para el tratamiento.

La Dra. O'Donnell-Tormey se unió al CRI en 1987 y ha ejercido como CEO desde 1993. Antes de unirse al CRI, fue becaria de posdoctorado en el laboratorio de fisiología celular e inmunología de la Universidad Rockefeller.

Además del hecho de que sus roles actuales llevaron a ambos a la ciudad de Nueva York, estas dos expertas comparten una opinión similar sobre la inmunoterapia: a pesar de los muchos altibajos de las últimas décadas, su papel en el desarrollo de futuros tratamientos contra el cáncer parece cada vez más prometedor.

Paradas y arranques: Primeros años de la inmunoterapia

"La inmunoterapia ha sido plagada de un montón de expectativas excesivamente exageradas", dice O'Donnell-Tormey, citando en particular la designación de los anticuerpos monoclonales como una "bala mágica para el cáncer", allá por 1970. Desafortunadamente, poco después, esas "balas mágicas" resultaron ser en gran parte balas de fogueo.

"Cuando eso no se cumplió", dice, "todos perdieron gran parte del optimismo sobre el campo en general".

La historia temprana de la inmunoterapia estuvo marcado por arranques y paradas, y posiblemente más de lo último que de lo primero. Tras el disparo fallido de la "bala mágica" de los años 70, en los años 80 falló el primer anticuerpo monoclonal probado para el linfoma. Sin embargo, mucho más tarde en esa misma década, se aprobó el interferón gamma para el tratamiento del melanoma. En 1991, se identificó el primer antígeno tumoral, lo que proporcionó a algunos investigadores nuevas esperanzas de que podríamos aprovechar el poder del sistema inmunitario humano para atacar directamente a las células cancerosas.

Si bien el primer anticuerpo monoclonal en alcanzar el éxito (Rituximab) se aprobó finalmente en 1997, en el decenio de 1990 también se produjo el fracaso de varias vacunas contra el cáncer, que muchos pensaron que podrían ser una nueva y poderosa estrategia para la prevención del cáncer. Con la notable excepción de la vacuna contra el virus del papiloma humano, cuya capacidad para prevenir los cánceres relacionados con el VPH se ha demostrado, las historias de éxito en el campo de la inmunoterapia aún fueron pocos y aislados durante muchos años.

Avanzamos rápidamente a la segunda década del siglo XXI, y la inmunoterapia se ha convertido de nuevo, en palabras de O'Donnell-Tormey, "el nuevo favorito de la oncología".

“En 1991, se identificó el primer antígeno de tumor [...] lo que renovó la esperanza de que pudiéramos aprovechar el poder del sistema inmunitario humano”.

En 2011, se aprobó un bloqueo de punto de control anti-CTLA-4 para el melanoma metastásico, lo que representa el primer tratamiento que tiene un impacto en las tasas de supervivencia general para el melanoma en estadio tardío. Desde entonces, la FDA ha aprobado 13 inmunoterapias diferentes para 12 tipos de cáncer.

"La revista Science nombró a la inmunoterapia Revelación del Año en 2013, y fue el mayor avance de ASCO en 2016", señala O'Donnell-Tormey, refiriéndose a la American Society of Clinical Oncology. "En la reciente reunión de ASCO celebrada en junio, fue el tema de muchas charlas, un gran cambio con respecto a 10 años atrás, cuando la inmunoterapia se hizo a un lado en una pequeña sala de conferencias en el último día, y a la que nadie asistió".

La ironía de etiquetar a la inmunoterapia como una "revelación" en 2013 no se le ha pasado por alto a la Dra. Gandhi, que se hace eco del recordatorio de O'Donnell-Tormey de que la inmunoterapia no es en absoluto un nuevo concepto en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la Dra. Gandhi distingue entre las inmunoterapias activa y pasiva; esta última, en particular, suscita ahora un gran interés entre ella y sus colegas oncólogos.

"La inmunoterapia 'activa', o el intento de estimular una respuesta contra los tumores, incluye terapias basadas en citoquinas y vacunas contra el cáncer, que también han sido un área de interés activo durante muchos años en muchos tipos de tumores diferentes", dice la Dra. Gandhi.

"La inmunoterapia 'pasiva', por otro lado, es lo opuesto, bloqueando la inhibición contra la respuesta inmunitaria en el tumor o su microentorno. Éste es un concepto más nuevo en el tratamiento oncológico, y comenzó con el desarrollo de anticuerpos anti-CTLA-4, y más recientemente, ha transformado el campo con el desarrollo de anticuerpos anti-PD-1 o PD-L1".

Estos anticuerpos específicos crean lo que se llama bloqueos de puntos de control, una herramienta que claramente ha "acelerado" el reciente entusiasmo por las nuevas inmunoterapias para el cáncer.

Atención: Punto de control más adelante

¿Cómo funcionan los bloqueos de punto de control? A O' Donnell-Tormey le gusta comparar el proceso con el de conducir un coche.

Ella explica: "Para que un linfocito T se active (para que se convierta en una célula efectora que pueda destruir una célula cancerosa), se necesitan dos señales. Primero, el receptor del linfocito T necesita "ver" el marcador que identifica al antígeno del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) presentado por algo como una célula dendrítica. Si esa señal ocurre por sí sola, el linfocito T no se activa y se vuelve inactivo y muere. Lo que se necesita es una segunda señal, un marcador llamado CD28 en el linfocito T que se una a un marcador B7 en la célula presentadora de antígenos (APC). Cuando las dos señales suceden simultáneamente se obtiene la activación de los linfocitos T.

Se inicia la activación de los linfocitos T

“El sistema inmunitario tiene controles y equilibrios naturales”, continúa. “Y uno de estos es el CTLA-4, al que llamamos ‘freno’. A medida que las dos señales activan el linfocito T, comienza a producir CTLA-4 en su superficie, que puede superar la unión del CD28 a la molécula B7. Cuando el CTLA-4 se une a la B7, esto envía una señal de parada. Detiene la activación del linfocito T y se vuelve inactivo.

La activación del linfocito T se detiene

“Con los bloqueos de punto de control, (se) crea un anticuerpo que se une al ‘freno’ (la molécula CTLA-4) que ya no puede unirse a la B7, por lo que el linfocito T permanece en un estado activado. En pocas palabras, un anticuerpo contra el CTLA-4 "quita los frenos" al sistema inmunitario.

“(Si) pensamos en el sistema inmunitario como un coche, la primera señal, la unión antígeno-MHC del receptor de linfocitos T, es similar a colocar la llave de contacto en encendido. (Pero) el coche no se moverá hasta que no ponga el pie en el acelerador. Y el pedal acelerador del sistema inmunitario son la CD28 y la B7. Para detener el coche, tiene que pisar el freno, y el freno son la CTLA-4 y la B7. Por lo tanto, si interrumpe la unión de la CTLA-4 con la B7, el linfocito T sigue trabajando, por lo que el coche sigue funcionando."

Otros bloqueos de punto de control, como aquellos dirigidos a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y uno de sus ligandos, el PD-L1, también pueden contraatacar cuando las células cancerosas cooptan los controles y equilibrios naturales del sistema inmunológico.

Las células tumorales producen PD-L1, que se une a un receptor PD-1 en el linfocito T, lo que esencialmente apaga el sistema inmunitario permitiendo que las células tumorales se vuelvan "invisibles". Al crear anticuerpos que se unen a PD-L1 o PD-1 en el linfocito T, podemos detener esa interacción y permitir que los linfocitos T "vean" y destruyan las células tumorales.

La activación de los linfocitos T se reanuda

Hasta la fecha, la FDA ha aprobado seis bloqueos de punto de control, uno contra la anti-CTLA-4 y varios contra la PD-1 o PD-L1. Se han aprobado para siete tipos diferentes de cáncer (y no solo para cánceres en etapa tardía), sino también para el tratamiento en primera línea del melanoma, el cáncer de vejiga y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

"Hay una correlación", dice O'Donnell-Tormey, "entre los cánceres que tienen tasas de mutación más altas, como el melanoma, que tiene una tasa de respuesta más alta a los bloqueos de punto de control, tan alta como el 40-45 %. Pero algunas células cancerosas, como el sarcoma prostático o el uterino, no han mostrado ninguna tasa de respuesta a los bloqueos de punto de control.

"Y luego ve una variabilidad entre el 10 % y el 40 %, estas son respuestas impresionantes, pero que también nos dice que solo un subconjunto de pacientes con varios tipos de cáncer responden realmente."

“En pocas palabras, un anticuerpo contra el CTLA-4 "quita los frenos" al sistema inmunitario”.

Ese problema es algo con lo que se puede relacionar fácilmente a la Dra. Gandhi.

"Hay una controversia en curso sobre el valor predictivo de la expresión de PD-L1 en la célula tumoral en términos de ser capaz de generar una respuesta", dice Gandhi. "Sabemos que solo un subconjunto de pacientes obtiene un beneficio a largo plazo, pero sigue siendo una pregunta abierta sobre la mejor manera de identificar a esos pacientes.

"Sabemos por un gran trabajo de evaluación de las frecuencias de mutaciones somáticas en diferentes tipos de tumores, que los tipos de tumores que han visto los mayores beneficios de los inhibidores PD-1 y PD-L1 tienen algo en común. Todos tienen las cargas mutacionales más altas. La primera de las aprobaciones para la terapia PD-1 se dio en el melanoma, la segunda en el cáncer de pulmón y la tercera en el cáncer de vejiga, que son todos los tipos de tumores con la mayor carga mutacional general, y eso tiene sentido.

"Si hay mucho cambio mutacional en las células tumorales a nivel de ADN, esperaríamos que el tumor sea más inmunogénico y reconocible por el sistema inmunitario".

Aunque todavía hay mucho que los científicos necesitan aprender sobre la terapia de bloqueos de punto de control, muchos esperan que con el tiempo se convierta en un tratamiento de primera línea para muchos tipos de cáncer. De hecho, el bloqueo de punto de control PD-1 ya puede ser una mejor opción que la quimioterapia o la radiación porque ha demostrado una eficacia similar con efectos secundarios menos graves.

Y mientras que la CTLA-4 y la PD-1 son actualmente el foco de la mayoría de los estudios de inmunoterapia, los investigadores esperan descubrir puntos de control adicionales que eventualmente compartan ese enfoque. Por ahora, saben que múltiples puntos de control parecen estar co-expresados con PD-L1 y PD-1 en los tumores. Por consiguiente, algunas de estas moléculas pronto se probarán en ensayos clínicos, muchas en combinación con los bloqueos anti-PD-1 o anti-PD-L1.

La promesa de la inmunoterapia: ¿Ya no es más una quimera?

Además de los bloqueos de punto de control (una terapia recientemente destacada en los medios de comunicación por su uso exitoso en el tratamiento del melanoma del expresidente Jimmy Carter), otra alentadora herramienta de inmunoterapia ha ocupado recientemente el centro de atención. Los linfocitos T de los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son células inmunitarias genéticamente modificadas que se derivan del torrente sanguíneo del paciente y luego se devuelven al mismo.

Específicamente, se recogen los linfocitos T de un paciente y se envían a un laboratorio o una instalación de fabricación de fármacos, donde se los manipula genéticamente para producir receptores de antígenos quiméricos (CAR) en su superficie. Los CAR son proteínas que permiten a los linfocitos T reconocer un antígeno específico en las células tumorales objetivo de ese paciente.

Las células rediseñadas se cultivan luego en el laboratorio, con cada "lote" de (millones de) células congeladas hasta que haya una cantidad suficiente para el tratamiento. Luego se envían al hospital o centro de tratamiento donde se infunden en el paciente. Muchos de estos pacientes se someten a un breve proceso de quimioterapia antes de recibir la infusión de linfocitos CAR-T.

Después de la infusión, los linfocitos CAR-T se multiplican en número, creando un ejército virtual de células "atacantes" que reconocen y matan las células cancerosas que tienen el antígeno objetivo en su superficie.

Después de ganar la guerra inicial, los linfocitos CAR-T también protegen contra la recurrencia del cáncer del paciente, porque los linfocitos CAR-T pueden permanecer mucho tiempo en el cuerpo después de la infusión. En consecuencia, la terapia con linfocitos CAR-T suele dar lugar a remisiones a largo plazo.

“Las tasas de respuesta son realmente destacables”, afirma O’Donnell-Tormey. "Para la leucemia, estamos viendo tasas de respuesta que van del 60 % al 100 %, según el tipo de leucemia. Algunos efectos secundarios, desafortunadamente, han sido graves y la incidencia de acontecimientos adversos es significativa”.

El entusiasmo moderado sobre la terapia de linfocitos CAR-T ha sido mayor que los desafíos presentados por sus efectos secundarios.

"El coste de la terapia con linfocitos CAR-T es muy alto", dice la Dra. Gandhi, "porque se tiene que personalizar para cada individuo". No me malinterprete: todas estas terapias son caras. El coste de los inhibidores de PD-1 es astronómico y, realmente, inaudito en el mundo de la oncología. Pero el tratamiento con linfocitos CAR-T va un paso más allá”.

En 2017, la FDA aprobó la primera terapia de linfocitos CAR-T (tisagenlecleucel) para pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda precursora de linfocitos B. Con un coste estimado de más de 500 000 USD por paciente, no fue una sorpresa que esta nueva forma de terapia fuese recibida con una combinación de excitación y controversia.

Para algunos clínicos, los costes actuales del tratamiento de esta forma de leucemia, incluyendo, p. ej., el coste de un trasplante autólogo de médula ósea (típicamente 350 000 USD), ayudan a poner el valor del tisagenlecleucel en perspectiva. Con toda una vida en juego, los pacientes de leucemia representan una cohorte única para comparar la relación coste/beneficio de los nuevos y complejos tratamientos como la terapia de linfocitos CAR-T.

Pero en lugar de precipitarse en medio de un debate sobre coste/beneficio/valor, las Dras. Gandhi y O'Donnell-Tormey preferirían centrarse en otra estrategia prometedora para el uso de la inmunoterapia: la terapia de combinación.

Impacto aditivo: El poder de la terapia combinada

La Dra. Gandhi puede señalar muchos estudios actualmente en curso que están evaluando las combinaciones de inmunoterapias.

"La que más se ha evaluado, y que al menos ha conducido a cambios en el tratamiento del melanoma, es la combinación de la inhibición de la PD-1 con la inhibición de la CTLA-4", afirma.

"Esta fue el área donde evaluaron por primera vez los tratamientos combinados y demostraron en múltiples estudios a gran escala que la terapia de combinación es superior a la monoterapia.

"Este estudio fue significativo porque mostró que hubo una mejora general con la terapia de combinación en comparación con cualquiera de las monoterapias. Pero para los pacientes positivos en PD-L1, no hubo realmente ninguna diferencia entre la combinación y la monoterapia. La mayor diferencia estuvo en los que eran PD-L1 negativos.

"Y esto es importante por dos razones: una, no queremos dar a los pacientes más terapias (y más toxicidades potenciales) si no tenemos que hacerlo. Y dos, queremos ser capaces de proporcionar beneficios a los pacientes sin probabilidad (o con menos probabilidad) de obtenerlos con la terapia anti-PD-1 o PD-L1 por sí mismos".

“La mayoría de los ensayos clínicos sobre el cáncer de pulmón se centran ahora en combinaciones de inmunoterapia…”

La Dra. O'Donnell-Tormey coincide con el pronóstico de la Dra. Gandhi sobre el desarrollo en curso de nuevas terapias combinadas, citando la naturaleza intrínsecamente sinérgica de la inmunoterapia.

"Se puede combinar no solo con diferentes inmunoterapias, sino también con radiación y quimioterapia", dice. "Y puede ser muy específico. Si puede averiguar exactamente cómo el marcador de una célula cancerosa puede ser "visto" por el sistema inmunológico, puede dirigir esa respuesta para que vaya directamente al cáncer y deje de lado las células normales, lo cual es obviamente una de las grandes esperanzas para cualquier tratamiento contra el cáncer.

“Al combinar los bloqueos de punto de control o los linfocitos CAR-T con otros tratamientos o con ellos mismos, podemos lograr que más pacientes que respondan durante períodos de tiempo más largos. Las combinaciones tienen sentido, porque obtener una respuesta inmunitaria efectiva contra el cáncer requiere una variedad de pasos. No es un proceso de un solo paso”.

La Dra. Gandhi está de acuerdo, aquí de nuevo hablando directamente desde su experiencia. "Estudiando esto en el cáncer de pulmón", dice, "hubo una aguda conciencia de que una dificultad con esta combinación es que la toxicidad es también mayor. Pero una forma de mitigar el aumento de la toxicidad con combinaciones podría ser cambiar el cronograma y la combinación de las dosis".

Como la Dra. O'Donnell-Tormey mencionó, la combinación de inmunoterapias específicas es solo una estrategia posible para identificar tratamientos nuevos y efectivos contra el cáncer. De mayor interés para la Dra. Gandhi es si los pacientes que han estado expuestos a quimioterapia, radioterapia u otra terapia dirigida podrían tener más o menos probabilidades de responder a la inmunoterapia subsiguiente.

"Creo que es un área crítica de la investigación", dice, "porque probablemente la mayoría de los pacientes estarán expuestos a estas otras terapias". Estas herramientas para el tratamiento del cáncer no van a desaparecer.

"De hecho, diría que la mayoría de los ensayos clínicos relacionados con el cáncer de pulmón ahora se centran en combinaciones de inmunoterapia, y los posibles socios de combinación son muchos.

"Sabemos que la quimioterapia es inmunosupresora, lo que significa que debería agotar las células supresoras derivadas. Teóricamente, debería hacer que un tumor sea más inmunogénico. Lo mismo ocurre con la radiación".

¿Y qué hay de la idea de que la inmunoterapia como tratamiento de primera línea podría ayudar a asegurar un mayor éxito con el uso posterior de herramientas tradicionales como la quimioterapia? Algunos investigadores hipotetizan que la inmunoterapia podría, en esencia, "preparar" una respuesta a la quimioterapia.

"No creo que eso sea pura especulación", dice Gandhi. "Pero no creo que lo sepamos por ahora."

Sin embargo, una cosa parece cierta: una combinación de terapias que incluya herramientas inmunoterapéuticas podría algún día superar a la monoterapia para convertirse en un protocolo de tratamiento estándar para una variedad de cánceres. Antes de que eso pueda suceder, los investigadores siguen enfrentándose al formidable reto de identificar a los pacientes que más podrían beneficiarse de una determinada terapia combinada, con un impacto mínimo de los efectos secundarios compuestos que las terapias combinadas pueden producir.

Inmunoterapia en las próximas décadas: ¿Acelerará la investigación los nuevos descubrimientos?

Las Dras. O'Donnell-Tormey y Gandhi son muy optimistas sobre el futuro de la inmunoterapia, sin importar su historia de avanzar tres millas, y luego retroceder una milla.

"Ante todo, la inmunoterapia es universal y poderosa", dice O'Donnell-Tormey. "Y podría resultar eficaz para todos los tipos de cánceres. Sabemos que, aunque no lo cure, puede convertir al cáncer en una enfermedad manejable. También es adaptable. El sistema inmunitario está siempre listo para protegernos contra desafíos desconocidos, así que a medida que los cánceres mutan, nuestro sistema inmunitario puede adaptarse a eso y aún así construir una defensa.

“Nunca antes habíamos tenido un número tan grande de pacientes que respondieran positivamente a la inmunoterapia”.

"También hemos visto en los últimos años, no solo en modelos animales sino también en pacientes, que las respuestas de la inmunoterapia pueden ser duraderas, quizás porque el sistema inmunitario tiene memoria. Esta habilidad innata es uno de los rasgos distintivos de nuestro sistema inmunitario y una de las razones por las que es una forma tan atractiva de tratar potencialmente el cáncer".

Para la Dra. Gandhi, observar el camino donde la inmunoterapia puede llevarnos en los años venideros es alentador en base a los resultados que ella ya ha visto en el espejo retrovisor.

"Estamos viendo algunos pacientes de cáncer de pulmón, cerca del 20 %, que son supervivientes a largo plazo con la inmunoterapia", dice. "Y estos son pacientes con enfermedad metastásica, que de otra manera se esperaría que no viviesen más de un año.

"A los tres años, vemos una tasa de supervivencia del 27 %, algo inaudito en el cáncer de pulmón, donde una tasa de supervivencia a dos años es típicamente del 11 % y a los tres años de casi cero. Así que para estos pacientes, y sigue siendo un subconjunto, están obteniendo beneficios a largo plazo que no vemos con la quimioterapia ni con muchas terapias dirigidas".

Pocos argumentarían que las lecciones del pasado, combinadas con los éxitos recientes, son un buen augurio para el progreso actual de la inmunoterapia en el campo de la oncología. Podría no haber "balas mágicas", pero los avances recientes sugieren que hay una alta probabilidad de que eventualmente podamos desarrollar un armamento inmunoterapéutico efectivo para controlar o derrotar el cáncer.

"Habiendo estado en este campo por mucho tiempo, creo que estamos en una posición única", dice O'Donnell-Tormey.

“Nunca antes habíamos tenido un número tan grande de pacientes que respondieran positivamente a la inmunoterapia. Desafortunadamente, muchos no han respondido, pero eso nos da una plataforma en la que podemos empezar a hacer preguntas que nunca antes habíamos podido hacer.

"Hemos dado un gran salto, desde las personas que no creían que el sistema inmunitario se pudiera utilizar como tratamiento contra el cáncer, hasta el hecho de tener un gran vagón en el que todos se suben, diciendo que "la inmunoterapia está revolucionando el tratamiento contra el cáncer", lo cual creo que es así.

"En el futuro, creo que la inmunoterapia, o, de forma más precisa, la inmunoterapia de precisión, será la columna vertebral del tratamiento contra el cáncer".

"A los tres años, vemos una tasa de supervivencia del 27 %, algo inaudito en el cáncer de pulmón, donde una tasa de supervivencia a dos años es típicamente del 11 %…”

La Dra. Gandhi añade: "Es importante recordar que queremos hacer lo mejor para todos los pacientes, y si sabemos que hay formas de estimular una respuesta inmunitaria, y conocemos algunos de los mecanismos que pueden perjudicarla, podemos, en teoría, ser capaces de superarlas y hacer que los tumores sean más inmunogénicos y más reconocibles para el sistema inmunitario. Y ahí es hacia donde se dirigen muchos de nuestros actuales esfuerzos.

"Y si lo hacemos bien con la enfermedad metastásica, obviamente querríamos trasladar todo esto a una etapa más temprana del desarrollo del cáncer. Se están planificando algunos estudios para ver si podemos tratar los nódulos intrapulmonares (que aún no son cáncer) con inmunoterapias para ayudar a prevenir que se conviertan en cáncer".

No hay que sorprenderse de que ambas doctoras estén de acuerdo en que, en última instancia, ganar una carrera contra el cáncer en los próximos años no será diferente de lo que lo ha sido en los últimos 50 años. Seguirá requiriendo una cantidad significativa de investigación básica y transaccional, así como una colaboración continua y una buena innovación a la antigua.

Y aunque el camino será sin duda largo, el viento está ahora a nuestro favor y el camino que tenemos por delante parece más claro que nunca.

Para obtener más información, mire este seminario web sobre los recientes avances en inmunoterapia presentado por la Dra. Gandhi.