Investigaciones de causa raíz para sistemas de agua farmacéutica

Introducción

  
En su Guía 21CFR, la FDA enfatiza la importancia de la acción correctiva y preventiva (CAPA) para cualquier desviación que pudiese afectar a la calidad del producto. Las autoridades reguladoras esperan que los fabricantes investiguen las desviaciones, adopten medidas correctivas, instauren intervenciones para evitar la recurrencia de la desviación y evalúen la efectividad de dichas intervenciones. Sin una investigación adecuada de la causa raíz, el éxito de dichas intervenciones será cuestionable.


Sin embargo, los eventos de contaminación por conductividad o COT pueden ser de naturaleza transitoria. Por ejemplo, un sistema de agua que esté experimentando una acumulación gradual de biopelícula puede experimentar oscilaciones de COT en el bucle de distribución justo después de los ciclos de saneamiento a medida que la biopelícula se desprende del interior de la tubería. Esta excursión en el bucle de distribución puede desaparecer rápidamente al diluirse con el paso del agua hacia la gran cantidad de agua del depósito de almacenamiento, o al oxidarse y descomponerse mediante las lámparas UV conectadas a la red de distribución instaladas para desalentar la acumulación microbiana. Esta naturaleza transitoria hace difícil las investigaciones de causa raíz, ya que no es fácil obtener una muestra de la oscilación, ya que no hay tiempo suficiente para hacerlo. Sin embargo, esta rápida desaparición puede enmascarar la acumulación de biopelícula hasta que se descomponga el control del sistema y la contaminación microbiana.

En este documento analizamos algunas fuentes típicas de contaminación en los sistemas de agua y cómo se puede apoyar las investigaciones de causa raíz utilizando analizadores de carbono orgánico total (COT) en línea.

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Expectativas de calidad del agua de la FDA

El uso de los términos agua purificada (AP) y agua para inyección (API) implica que estas aguas cumplen las expectativas de calidad definidas por las farmacopeas. Existen cuatro atributos de calidad críticos que definen el AP y el API:

  • Unidades formadoras de colonias (CFU) microbianas: Bacterias potencialmente dañinas que podrían causar infecciones y enfermedades en los pacientes
  • Conductividad: Contaminantes inorgánicos que no están destinados a estar presentes y que podrían causar enfermedades en los pacientes
  • Carbono orgánico total (COT): Material orgánico que puede estimular el crecimiento microbiano en sistemas de agua
  • Endotoxina: Sustancia pirógena que se encuentra en la pared celular de bacterias gram-negativas que pueden causar fiebre si se inyectan en los pacientes

Actualmente solo se puede medir en línea y en tiempo real la conductividad y el COT. Las pruebas de CFU y de endotoxina son pruebas de laboratorio. En el informe que preparó para la Dirección Europea, el taller de expertos del EDQM2 recomendó un enfoque hacia el COT y la conductividad como indicadores tempranos de una posible contaminación microbiana o del aumento de los subproductos microbianos, que podrían ser endotoxinas. Las desviaciones del COT o la conductividad del sistema de agua podrían ser precursores de posibles excursiones microbianas o de endotoxinas y se deberían investigar, pero estos eventos son frecuentemente de naturaleza transitoria y, para el momento en que se toman muestras para ayudar a la investigación de la causa raíz, la oscilación ha desaparecido.
 

Viable no cultivable

Se podría decir que los microbios que son viables pero no cultivables son incapaces de proliferar y se consideran esterilizados. Sin embargo, se puede decir que los microbios que ya no viven están saneados, es decir, están sin vida. Mientras que los sistemas de agua caliente pueden evitar la proliferación de microbios, p. ej., esterilización, los microbios pueden seguir existiendo en la biopelícula que se acumula con el tiempo en los sistemas de agua5, motivo por el cual tenemos que repetir la esterilización por calor de forma regular. Si realmente era un entorno higienizado, es decir, ausente de vida, entonces no era necesario que repita el proceso de calentamiento.

Ejemplos de fuentes de contaminación

COT de disolvente en planta de ingredientes farmacéuticos activos (API) a granel

  
El autor se enteró de una investigación de causa raíz en una instalación de fabricación de API a granel que llevó al equipo a sospechar de la contaminación de uno de los disolventes orgánicos utilizados en el proceso de fabricación de API, pero ¿cómo llegó al sistema de API? La inspección física de la ubicación del depósito de almacenamiento de API mostró que había una cubierta de drenaje de desechos de producción cerca del depósito, pero aún así, ¿cómo es que entraba el disolvente en el depósito? Examinando el patrón de las oscilaciones del COT, el equipo pudo determinar que estas tenían lugar inmediatamente después del final de un ciclo de producción cuando los recipientes de producción se limpiaban y estaban listos para el siguiente lote. Por lo tanto, una combinación única de eventos sucedía simultáneamente: había una gran demanda de API desde el depósito de almacenamiento para completar la limpieza de los recipientes de producción mientras que, al mismo tiempo, los residuos que contenían el disolvente pasaban por el desagüe y, al ser una sustancia volátil, parte del disolvente formaba un vapor por encima del desagüe. La rápida caída de los niveles de agua dentro del depósito de API provocaba la entrada de aire en el depósito a través del respiradero, que se encontraba sobre la tapa del desagüe. Claramente, el vapor de disolvente era arrastrado hacia el depósito junto con el aire. La reubicación de la ventilación del depósito de almacenamiento del API lejos de la tapa del desagüe brindó una solución permanente que evitó que se repitiera el evento de contaminación.

 

COT debido a la caída de hojas en otoño

Los niveles de material orgánico en el agua de origen también pueden variar según la estación del año. En otoño, los altos niveles de caída de hojas pueden aumentar el contenido orgánico de las aguas de suministro, que luego se convierten en un desafío para las plantas de tratamiento de conformación de AP. Las plantas de tratamiento están diseñadas para eliminar un porcentaje de contaminantes del agua entrante, pero un aumento de los niveles de contaminación del agua entrante puede provocar aumentos en los niveles de contaminación en el sistema de AP.

COT desde el punto de uso

Aunque los sistemas de agua están presurizados, se sabe que se produce un efecto sifón al abrir por primera vez un punto de uso. Al toman muestras al azar para pruebas microbianas y de endotoxinas en el laboratorio, es práctica habitual limpiar el punto de uso con alcohol industrial (IPA) para evitar cualquier posible contaminación microbiana de la muestra por microbios presentes en el exterior del punto de uso. Sin embargo, este alcohol es un material orgánico y, si una mínima cantidad entra por efecto sifón en el punto de uso, esto podría provocar una oscilación de COT.

COT desde una brecha de integridad de RO

El capítulo sobre API en la Farmacopea Europea cambió en marzo de 2016 para permitir por primera vez la generación de API usando ósmosis inversa (RO)1. En el informe que preparó para la Dirección Europea, el taller de expertos del EDQM2 advirtió que los sistemas de ósmosis inversa podrían no ser tan robustos como los alambiques y recomendó un enfoque hacia el COT y la conductividad en línea como indicadores tempranos de una posible contaminación microbiana o del aumento de los subproductos microbianos, que podrían ser endotoxinas. Se expresó la preocupación de que la acumulación microbiana en el lado del agua de suministro del equipo de RO pudiese atravesar la membrana de RO y contaminar el sistema de agua. De igual modo, los subproductos microbianos como las endotoxinas podrían pasar a través de las membranas de RO. Estas se recogerían como un aumento de los niveles de COT y posiblemente también como un cambio en el perfil de oxidación.

Resultados de COT falsos

Todos los analizadores de COT de calidad farmacéutica utilizan luz UV para oxidar las moléculas orgánicas y liberar el carbono en forma de dióxido de carbono. Los resultados del COT pueden notificarse más altos de lo que realmente son a través de la deriva de los sensores en los analizadores de COT utilizando dos sensores para medir el carbono total (CT) y el carbono inorgánico total (CIT) para luego calcular el COT.

De igual modo, el envejecimiento de las lámparas UV afectará gradualmente a la intensidad de la luz UV producida. En los analizadores de COT de flujo constante donde la muestra tiene un tiempo de exposición fijo a la luz UV, esta caída de intensidad puede provocar valores de COT infravalorados, que seguirían sin detectarse hasta que se sustituya la lámpara UV.

El capítulo EP 2.2.44 sobre análisis de COT enfatiza la importancia de la oxidación completa de la contaminación orgánica a fin de obtener una medición precisa del COT 4. Las moléculas orgánicas de cadena más larga y más complejas puede crear ácidos orgánicos en el proceso de oxidación a CO2. Los ácidos orgánicos pueden contribuir con mayor fuerza a la medición de la conductividad que el CO2 final del material orgánico completamente oxidado, por lo que si no se asegura la oxidación completa del compuesto orgánico, podría darse un valor de COT incorrecto.

Las especies intermedias que se crean durante la oxidación parcial pueden ser causa de resultados de COT falsos

Figura 1. Las especies intermedias que se crean durante la oxidación parcial pueden ser causa de resultados de COT falsos

 

Apoyo a las investigaciones de causa raíz

Evitar resultados de COT falsos

 
El método principal utilizado en la mayoría de los analizadores de COT de grado farmacéutico para oxidar el COT es de luz UV. Casi todos los analizadores de COT que utilizan luz UV tienen solo una única lámpara UV y no monitorizan el nivel de luz UV que esta emite, ignorándose así cualquier posible reducción de la salida de luz UV que podría comprometer la capacidad del analizador para medir el COT. La vida útil típica de estas lámparas UV es de unos 12 meses y en caso de que la lámpara UV fallase por completo, el analizador ya no podrá analizar el COT. En los sistemas de API (agua para inyección) modernos, el nivel de COT puede ser <10 ppb y="" un="" fallo="" de="" la="" lámpara="" uv="" al="" analizar="" el="" cot="" podría="" pasar="" desapercibido,="" dejando="" que="" las="" posibles="" oscilaciones="" de="" cot="" en="" el="" sistema="" de="" api="" pasen="" sin="" ser="" detectadas.="" si="" el="" usuario="" detectase="" un="" fallo="" de="" la="" lámpara="" uv,="" podría="" dispararse="" la="" necesidad="" de="" que="" el="" laboratorio="" de="" control="" de="" calidad="" realice="" un="" mayor="" número="" de="" análisis="" de="" cot="" de="" muestras="" al="" azar="" hasta="" que="" el="" analizador="" de="" cot="" haya="" sido="" reparado.="" el="" pat700="" tiene="" una="" luz="" uv="" principal="" y="" una="" de="" reserva="" y="" monitoriza="" la="" salida="" de="" luz="" uv.="" si="" la="" luz="" uv="" de="" la="" lámpara="" principal="" cayese="" por="" debajo="" de="" un="" nivel="" aceptable="" para="" un="" buen="" análisis="" de="" cot,="" la="" lámpara="" de="" reserva="" se="" activa="" automáticamente="" y="" se="" establece="" un="" conjunto="" de="" alarmas="" para="" notificar="" al="">

El PAT700 protege contra el tiempo de inactividad no planificado y las costosas llamadas al servicio técnico gracias a sus lámparas UV principales y de apoyo, conmutables automáticamente

Figura 2. El PAT700 protege contra las paradas imprevistas y las costosas solicitudes de servicio, ya que tiene lámparas UV principal y de reserva con autoconmutación.

 

Dado que los diferentes materiales orgánicos pueden requerir diferentes tiempos de oxidación para convertir completamente todo el carbono presente en dióxido de carbono para una medición precisa del COT, el PAT700 monitoriza el cambio en la medición de la conductividad y espera hasta que no haya más cambios para detectar que el material orgánico se haya oxidado por completo, asegurando así un análisis preciso del COT. También tiene una celda de medición para medir CIT y CT, por lo que la deriva del sensor no afectará a la exactitud del COT calculado.

El Beckman Coulter PAT700 utiliza detección de punto final dinámico para garantizar una oxidación completa y lograr un análisis preciso del COT, incluso cuando la intensidad de la lámpara UV disminuye

Figura 3. El PAT700 utiliza detección de punto final dinámico para garantizar una oxidación completa a fin de efectuar un análisis de COT preciso, incluso con una disminución de intensidad de la lámpara UV

 

Captura de oscilación

El PAT700 puede programarse para capturar una muestra de agua en el instante en que se detecta una oscilación de COT para que la muestra se pueda analizar más a fondo a fin de determinar la causa raíz.

El software del PAT700 puede capturar una muestra de agua para respaldar el análisis de la causa fundamental si se detecta una oscilación del COT

Figura 4.El PAT700 puede capturar una muestra de agua para efectuar un análisis de causa raíz si se detecta una oscilación de COT

 

Mejores prácticas de calibración

Es importante tener la certeza de que cualquier desviación notificada en los niveles de COT o conductividad sea una desviación real y no de hecho debida a una deriva en la calibración de los analizadores. Por lo tanto, el primer paso en cualquier investigación de causa raíz tras una desviación es comprobar que el analizador de COT o conductividad siga midiendo de manera precisa.

Normalmente, la mayoría de los fabricantes farmacéuticos hacen calibrar sus analizadores de COT cada seis meses. Hay dos tipos de calibración: validación de la calibración y ajuste de la calibración.

Para la validación de la calibración, los estándares de calibración certificados se ejecutan como muestras al azar y se compara el rendimiento del analizador de COT con los valores certificados. Se proporciona un “aprobado” si los valores notificados por el analizador de COT están dentro de un porcentaje aceptable de los valores certificados de los estándares (señal en blanco sustraída).

Para el ajuste de la calibración, los estándares de calibración certificados se ejecutan a través del analizador de COT. El analizador de COT ajusta su pendiente de calibración para ofrecer el mejor ajuste frente a los valores certificados de los estándares. Siempre que el analizador de COT pueda cambiar su pendiente para dar un coeficiente de correlación (factor de linealidad) ≥0,990 y siempre que el cambio en la pendiente de calibración del analizador de COT no sea un cambio grande respecto a la calibración original de fábrica, entonces la nueva calibración se considera aceptable y se otorga un “aprobado”. Un cambio en la pendiente de calibración que sea una gran desviación respecto a la pendiente de fábrica se considera una indicación de que algo ha fallado, es decir, el analizador no funciona correctamente o los estándares de calibración no coinciden con su valor certificado.

Aunque no es obligatorio, se considera como mejor práctica realizar el siguiente procedimiento paso a paso al calibrar un analizador de COT:

  1. Realice una validación de calibración “tal como se encuentra” antes de realizar cualquier ajuste o mantenimiento. Esto confirma que el analizador de COT ha estado funcionando dentro de las especificaciones
    desde la última calibración y que nada ha ido mal desde entonces.
  2. Realice un ajuste de calibración. Esto "afina" la calibración del analizador de COT para que sea lo más precisa posible y protege contra la desviación gradual de la calibración durante largos periodos
  3. Realice una validación de calibración “como se ha dejado”. Esto confirma que el ajuste de la pendiente de calibración realizado en el Paso 2) ha dado como resultado una calibración precisa en comparación con los estándares certificados y rastreables.

El gráfico de calibración “tal como se encontró” confirma que el analizador de COT sigue funcionando de forma aceptada tras 6 meses de uso

Figura 5. Calibración "tal como se encuentra" realizada antes de cualquier procedimiento de mantenimiento para confirmar que el analizador de COT sigue funcionando de manera aceptable después de 6 meses de uso

 

Idoneidad del sistema

Esta prueba está diseñada para garantizar que el analizador de COT sea capaz de analizar por igual la gama de contaminantes orgánicos que podrían aparecer en el AP (agua farmacéutica) y el API (agua para inyección). Esto adquiere particular significancia con las preocupaciones relacionadas con la posible contaminación microbiana o de subproductos microbianos, ya que el tipo de contaminación orgánica puede cambiar con el tiempo.

Calibración de conductividad

La debilidad de los instrumentos de conductividad tradicionales es que la celda de medición está dentro de la tubería de API (agua para inyección) y es inaccesible, por lo que no se puede comprobar la constante de celda según se recomienda en las farmacopeas de Estados Unidos y europeas (USP y EP)3,4 utilizando una solución de conductividad de un valor conocido y certificado. Los analizadores de COT que utilizan medición directa de la conductividad como parte de su análisis de COT, como el PAT700 de Beckman Coulter, pueden hacer que se compruebe la constante de celda, ya que la muestra que entra en la celda de conductividad va posteriormente al desagüe y, por lo tanto, no compromete al propio bucle de agua.

Pantalla del software del analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645> La solución de calibración va al drenaje en el analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645>

Figura 6 Analizador de conductividad directa PAT700; la constante de celda se puede verificar de acuerdo con los requisitos establecidos en USP<645>

 

La mayoría de los analizadores de COT no pueden cumplir con los requisitos de la USP y EP para comprobar la exactitud de los componentes electrónicos de los medidores de conductividad utilizando una resistencia externa. El PAT700 ha sido diseñado específicamente para respaldar este requisito, cumpliendo así con todos los requisitos de cumplimiento de la USP y EP como analizador de conductividad.

Resistencia de calibración externa del analizador de conductividad directa PAT700; la exactitud del medidor se puede verificar utilizando una resistencia externa según los requisitos establecidos en la USP<645>

Figura 7. La exactitud del medidor se puede verificar utilizando una resistencia externa según los requisitos establecidos en USP<645> El elemento 1 que se indica en la ilustración representa la resistencia de calibración externa

 

Detección de cambios en la química orgánica del agua

Dado que los diferentes materiales orgánicos pueden producir diferentes perfiles de oxidación de COT, un cambio en el perfil de oxidación puede indicar un cambio en la química orgánica de agua. La Farmacopea Europea hace hincapié en la necesidad de una oxidación completa de la contaminación orgánica para garantizar un análisis preciso del COT4.

Un aumento de los niveles de COT combinado con un cambio en el perfil de oxidación podría ser un indicador de cambio en la química orgánica del agua y se debe investigar antes de que se produzca una oscilación potencialmente mayor.

Algunos analizadores de COT, como el PAT700 de Beckman Coulter, proporcionan una indicación del perfil de la curva de oxidación durante cada análisis de COT. Un cambio en el tipo de perfil, combinado con un cambio en los niveles de COT, puede proporcionar información sobre una posible degradación de la integridad del sistema de RO, indicando al usuario que debe investigar y considerar medidas correctivas para evitar un evento de contaminación a gran escala y poner en marcha medidas preventivas para evitar la recurrencia del problema en el futuro.

Los cambios en la curva del perfil de oxidación del COT pueden indicar una posible degradación de la integridad del tratamiento del agua, lo que incita a la investigación para evitar un evento de contaminación a gran escala

Figura 8. Los cambios en la curva del perfil de oxidación del COT pueden indicar una posible degradación de la integridad del tratamiento del agua, incitando a que se realice una investigación para evitar un evento de contaminación a gran escala

 

Análisis de muestras al azar

Como parte de la investigación de la causa raíz, para identificar si la contaminación proviene de uno de los puntos de uso del bucle de agua, se deben tomar muestras al azar en diferentes puntos del bucle.

Análisis de muestras de puntos de uso para ayudar en la investigación de la causa raíz

Figura 9 Análisis de muestras de puntos de uso para ayudar en las investigaciones de la causa raíz

 

El PAT700 de Beckman Coulter permite a los usuarios analizar hasta cuatro muestras al azar a la vez utilizando el muestreador automático integrado. El cumplimiento de la norma 21CFR parte 11 habilita el registro de los resultados a medida que se generan en archivos PDF seguros y protegidos por contraseña que incluyen la firma electrónica del técnico.

Conclusión

Dado que los eventos de contaminación del AP o API pueden ser transitorios, los analizadores de COT capaces de capturar una muestra del agua contaminada pueden proporcionar una valiosa ayuda en las investigaciones de la causa raíz. Los datos sobre cambios en los perfiles de oxidación del analizador de COT pueden ser un indicador útil de posibles cambios en la química orgánica del agua, lo que proporciona una advertencia temprana de un posible deterioro de las membranas de RO. Al mismo tiempo, evitar resultados de COT altos, bajos o falsos a través de un diseño robusto del analizador puede ayudar a reducir el tiempo perdido en investigaciones de causa raíz innecesarias y a evitar resultados de “no se encontraron fallos” que a los reguladores no les gustan. La elección cuidadosa del analizador de COT puede proporcionar un apoyo muy necesario para las investigaciones de la causa raíz de la desviación del sistema de agua.

 

Referencias

 

  1. European Pharmacopeia (Ph. Eur.) Commission press release 18th March 2016 https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_water_for_injections_march_2016_0.pdf
  2. EDQM Expert Workshop, 24 March 2011 European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) 7 allée Kastner, CS 30026 F -67081 Strasbourg
  3. US Pharmacopeia Convention, United States Pharmacopoeia, Rockville MD, USA and Council of Europe, European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare, European Pharmacopoeia, Strasbourg, France
  4. Council of Europe, European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare, European Pharmacopoeia 8.0, 01/2008:20244, Total Organic Carbon in Water for Pharmaceutical Use, Strasbourg, France
  5. Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica, La Guía de buenas prácticas de ISPE: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, First edition July 2012 http://www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/ozonesanitization-pharmaceutical-water-systems [14th August 2014]
  6. Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society, Best Practice for Particle Monitoring in Pharmaceutical Facilities,
    PHSS Technical Monograph No.16, First Edition 2008, ISBN 978-1-905271-15-3

 

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