Procesos de limpieza in situ (CIP)

Imagen del estándar de la industria usp 645

Los biorreactores se utilizan en la industria biológica para el crecimiento celular en la fabricación de fármacos. Crean un entorno magnífico para el crecimiento celular o de virus, pero también podrían ser un buen lugar para que crezcan las bacterias y otros elementos perjudiciales. Mantener limpio el entorno del biorreactor es fundamental para reducir la contaminación cruzada, garantizar la pureza del fármaco y evitar el arrastre del producto farmacéutico de lote a lote. Los reguladores insisten en que, cuando sea posible, los biorreactores deben limpiarse in situ (CIP) después de la producción.

Debido a las células, los virus u otros materiales que pueden cultivarse en un biorreactor, esta “sopa” biológica debe contenerse tanto como sea posible. Podría crecer/extenderse o contaminar fácilmente las líneas de producción si se lleva fuera del entorno de la sala limpia. Como resultado, los biorreactores se limpian donde están, in situ (CIP).

La CIP se consigue de dos maneras distintas, o bien el biorreactor tiene ruedas y se lleva a una unidad de limpieza de pared, o una unidad de limpieza se lleva al biorreactor. El fabricante del fármaco habrá desarrollado un programa de limpieza que incluye agentes de limpieza, ácidos, una serie de enjuagues con AP o API, y una comprobación de COT final. Una vez que el técnico ha realizado el programa de limpieza, realiza una comprobación final de COT para asegurarse de que no queda material orgánico en el biorreactor. Si la limpieza no se ejecuta, podría haber una concentración más alta del fármaco por ml en el biorreactor debido al arrastre del lote anterior. La CIP es la prueba final para asegurarse de que la limpieza haya funcionado y de que los lotes futuros no se verán afectados por uno anterior.

  • Los sistemas CIP pueden estar automatizados total o parcialmente, y requerir una intervención mínima del operador
  • Parámetros como el tiempo, la acción, la concentración (de los agentes de limpieza) y la temperatura (Time, Action, Concentration and Temperature, TACT) determinan los resultados del proceso CIP
  • Controlar cuidadosamente los parámetros TACT (así como la documentación para la validación del proceso y la salida de lotes de producto) ayuda a garantizar un buen funcionamiento continuado de los protocolos CIP
  • La automatización de procesos de control de calidad para sistemas CIP (por ejemplo, monitorización de carbono orgánico total en el agua de enjuague final) puede ayudar a acelerar el regreso de los vasos a la producción y evitar retrasos en esta

industry satandard usp 643Los biorreactores se utilizan en la industria biológica para el crecimiento celular en la fabricación de fármacos. Crean un entorno magnífico para el crecimiento celular o de virus, pero también podrían ser un buen lugar para que crezcan las bacterias y otros elementos perjudiciales. Mantener limpio el entorno del biorreactor es fundamental para reducir la contaminación cruzada, garantizar la pureza del fármaco y evitar el arrastre del producto farmacéutico de lote a lote. Los reguladores insisten en que, cuando sea posible, los biorreactores deben limpiarse in situ (CIP) después de la producción. 

Debido a las células, los virus u otros materiales que pueden cultivarse en un biorreactor, esta “sopa” biológica debe contenerse tanto como sea posible. Podría crecer/extenderse o contaminar fácilmente las líneas de producción si se lleva fuera del entorno de la sala limpia. Como resultado, los biorreactores se limpian dónde están, in situ (CIP). 

La CIP se consigue de dos maneras distintas, o bien el biorreactor tiene ruedas y se lleva a una unidad de limpieza de pared, o una unidad de limpieza se lleva al biorreactor. El fabricante del fármaco habrá desarrollado un programa de limpieza que incluye agentes de limpieza, ácidos, una serie de enjuagues con PW o WFI, y una comprobación final de COT. Una vez que el técnico ha realizado el programa de limpieza, realiza una comprobación final de COT para asegurarse de que no queda material orgánico en el biorreactor. Si la limpieza no se ejecuta, podría haber una concentración más alta del fármaco por ml en el biorreactor debido al arrastre del lote anterior. La CIP es la prueba final para asegurarse de que la limpieza haya funcionado y de que los lotes futuros no se verán afectados por uno anterior.

  • Los sistemas CIP pueden estar automatizados total o parcialmente, y requerir una intervención mínima del operador.
  • Parámetros como el tiempo, la acción, la concentración (de los agentes de limpieza) y la temperatura (Time, Action, Concentration and Temperature, TACT) determinan los resultados del proceso CIP.
  • Controlar cuidadosamente los parámetros TACT (así como la documentación para la validación del proceso y la salida de lotes de producto) ayuda a garantizar un buen funcionamiento continuado de los protocolos CIP.
  • La automatización de procesos de control de calidad para sistemas CIP (por ejemplo, monitorización de carbono orgánico total en el agua de enjuague final) puede ayudar a acelerar el regreso de los vasos a la producción y evitar retrasos en esta.

Referencias:
1. Good Practice Guide: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, ISPE. July, 2012. https://ispe.org/publications/guidance-documents/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems

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<p>Resumen<br> <br> El carbono orgánico total (COT) es uno de los atributos de calidad definidos en las farmacopeas europeas y estadounidenses para aguas farmacéuticas1. Los sistemas de tratamiento de agua modernos pueden suministrar agua de tan alta pureza que los niveles de COT pueden estar consistentemente próximos a cero y ser muy difíciles de medir con cualquier exactitud. Este documento describe algunos de los desafíos a los que se enfrentan los analizadores de COT para demostrar el cumplimiento de los niveles de COT farmacopeicos para los sistemas de agua modernos a la luz del documento2 ICH Q2, en la Conferencia Internacional sobre Armonización.</p> <p>ICH Q2<br> En su documento guía ICH Q2, Validación de los procedimientos analíticos2, la Conferencia Internacional sobre Armonización destaca las características a tener en consideración<br> durante la validación de los procedimientos analíticos. Contiene términos y definiciones que tienen por objeto salvar las diferencias que suelen existir entre los diversos compendios y reguladores de la CE, Japón y Estados Unidos. Los usuarios de analizadores de COT destinados a medir las impurezas presentes en las aguas de grado farmacéutico podrían encontrar de utilidad el asesoramiento y la orientación que se brinda en el documento.</p> <p>Análisis de COT<br> El análisis de COT en aguas de grado farmacéutico es una prueba no específica en el sentido de que informa de manera efectiva el peso en partes por billón (ppb) de carbono derivado de material orgánico en el agua, pero no puede discriminar entre diferentes tipos de material orgánico. Además, no puede informar de la cantidad real de material orgánico presente porque la cantidad de carbono en una molécula orgánica varía entre diferentes materiales orgánicos. Por ejemplo, una molécula de sacarosa contiene 12 átomos de carbono, mientras que una molécula de metanol contiene solo un átomo de carbono. Si un analizador de COT informa de 100 ppb de COT, puede significar que el agua contiene un gran número de moléculas de un material orgánico que tiene muy pocos átomos de carbono presentes, o puede ser que haya un número mucho más pequeño de moléculas que contienen un mayor número de átomos de carbono por molécula.</p> <p>Exactitud de la medición<br> Todos los analizadores de COT de uso común en sistemas de agua farmacéutica comparten el objetivo de oxidar el material orgánico presente en el agua3 y luego medir el dióxido de carbono resultante que se libera de la molécula orgánica oxidada. Algunos analistas miden este dióxido de carbono en la fase de gas, otros lo miden en la fase disuelta. Se utilizan varios métodos para oxidar el material orgánico, siendo la exposición a luz ultravioleta (UV), el persulfato en presencia de luz UV y la combustión a alta temperatura, los tres tipos más comunes utilizados en la industria farmacéutica.</p> <p>ICH Q2 analiza la exactitud de la medición y sugiere que la exactitud puede inferirse una vez que se hayan establecido la precisión, la linealidad y la especificidad, y sugiere que la linealidad se establezca utilizando un mínimo de 5 concentraciones del estándar rastreable. El Comité Conjunto de Guías de Metrología sugiere en su Guía para la expresión de la incertidumbre en la medición4 que cuanto mayor sea el nivel de complejidad en una medición, mayores serán las incertidumbres de la medición, debido simplemente al mayor número de aproximaciones y suposiciones incorporadas en<br> el método de medición, lo cual afecta a la exactitud y la capacidad del analizador de medir niveles muy bajos de analito.<br> <br> Desafíos de especificidad<br> En su documento guía del ICH Q2, Validación de procedimientos analíticos2, la Conferencia Internacional sobre Armonización destaca la necesidad de que un procedimiento analítico tenga especificidad, es decir, “la capacidad de evaluar inequívocamente el analito en presencia de componentes que se espera que estén presentes”3. Uno de los principales desafíos de especificidad para medir el dióxido de carbono del material orgánico en agua es que las aguas farmacéuticas contienen también cantidades relativamente grandes de carbono inorgánico total (CIT) en forma de carbonatos y gas de dióxido de carbono disuelto, debido en gran parte a la mayor concentración de gas de dióxido de carbono disuelto en el agua producido por el proceso de ósmosis inversa (RO) que se utiliza para fabricar agua farmacéutica. Por lo tanto, puede resultar difícil intentar medir agua con contenido de COT muy bajo cuando hay una gran cantidad de CIT presente, especialmente en los analizadores de COT que utilizan múltiples sensores para medir CT y CIT y luego restan uno del otro para calcular el contenido de COT del agua (consulte la Fig. 3).</p> <p> </p> <p>COT = CT - CIT</p> <p>Figura 3. Cálculo del COT a paritr del carbono total (CT) y del carbono inorgánico total (CIT).</p> <p> </p> <p>Los analizadores que dependen del cálculo del COT a partir del CT y CIT enfrentan un reto al intentar medir cantidades muy bajas de COT en presencia de cantidades relativamente altas de CIT, ya que las inexactitudes relativamente pequeñas entre los sensores de CIT y CT pueden conducir a un exceso o falta de informes de COT5 (consulte la Figura 4). </p> <p>**TABLA**</p> <p>Figura 4. Ejemplo que muestra que los analizadores de COT que utilizan múltiples sensores para medir el CT y el CIT y luego calcular el COT pueden estar sujetos a inexactitudes de medición5</p> <p>Podría ser difícil tener la seguridad de que el agua farmacéutica sea de la calidad correcta para la producción cuando las incertidumbres de medición inherentes del analizador de COT pueden provocar una posible inexactitud en el nivel de COT notificado del +/-78 % (basado en el ejemplo de la Fig. 4). <br> <br> El problema se agrava en el caso de los laboratorios de control de calidad que deseen medir el COT en su suministro de agua entrante. Las variaciones estacionales en los niveles de CIT harán que el usuario tenga que invertir en algún tipo de dispositivo de eliminación de CIT y comprobar constantemente los niveles de CIT en su agua entrante para asegurarse de que nunca se supere el nivel máximo recomendado por el fabricante de su analizador de COT. Algunos fabricantes de analizadores recomiendan una relación máxima entre CIT y COT de 10:16, por lo que en una muestra de agua que contenga 10 ppb de COT, el CIT no debe superar los 100 ppb para que el analizador funcione correctamente. <br> <br> Normalmente, los analizadores de combustión a alta temperatura intentan resolver el problema del CIT incorporando un paso de eliminación de CIT. El pH de la muestra de agua se modifica mediante la adición de un ácido, que fuerza al TIC a salir de la solución en forma de gas de dióxido de carbono. Luego, se elimina el dióxido de carbono procedente del CIT de la solución burbujeando un gas portador sin CO2 a través de la muestra. Estos ciclos de gasificación suelen ser de duración fija y existe el peligro de que no se elimine todo el CIT y que cierta cantidad pueda permanecer e interferir con el análisis de COT, por lo que los usuarios tienen que volver a medir los niveles de CIT en la muestra de agua para garantizar de que no se excedan los niveles máximos especificados por el fabricante de su analizador de COT.<br> <br> Una alternativa es monitorizar la eliminación de CIT para garantizar que este se haya eliminado por completo antes de comenzar el análisis de COT. Este método evita el cuestionamiento de especificidad del CIT y la exactitud de la medición del COT es independiente de los niveles de CIT presentes. El método se puede mejorar aún más con un único sensor de CO2 que mida tanto el CIT como el COT. Este método, en lugar de calcular el COT a partir del TC y el TIC,<br> mide directamente el CO2 del COT en una medición independiente una vez que se ha eliminado todo el CIT por completo. La exactitud del sensor de medición de +/-2 % ahora se relaciona únicamente con el valor de COT medido en vez de los valores de CT y CIT medidos que se utilizan en los otros métodos. Por lo tanto, refiriéndose al ejemplo de la Fig. 4 donde el valor real de COT es de 100 ppb, este método notificaría entre 98 ppb y 102 ppb, lo que da más confianza al usuario en cuanto a que los resultados de COT notificados reflejan con exactitud la cantidad real de COT en el agua a partir de una medición directa en vez de a partir de un cálculo.<br> <br> Por supuesto, este método alternativo se basa en que el analizador sea capaz de medir la eliminación completa del CIT. El sensor debe ser capaz de medir si<br> se ha eliminado el CO2 del TIC antes de que se encienda la luz ultravioleta y comience la oxidación de los orgánicos a CO2.<br> <br> El reto del límite de detección<br> <br> El documento guía ICH Q2 diferencia entre tres procedimientos analíticos: Identificación, pruebas de impurezas y ensayo. Aunque en el documento se sugiere que el límite de cuantificación de un analizador podría no ser relevante en una prueba de límite de impurezas,<br> como la prueba de COT, se afirma que el límite de detección es una característica importante para dichas pruebas. Como se mencionó anteriormente en este documento, los analizadores de COT notifican<br> el peso en partes por billón (ppb) de carbono derivado de material orgánico en el agua. Esto conlleva su propio reto, ya que los sistemas de agua farmacéutica modernos pueden contener <10 ppb de COT y muchas tecnologías de análisis de COT de laboratorio tendrán dificultades para informar de forma precisa a estos bajos niveles. Por lo tanto, el analizador no puede informar del nivel de COT y se deja al usuario con mensajes de error, como “El nivel de COT está por debajo del<br> límite de detección”. Por supuesto, muchos usuarios no se dan cuenta</p> <table> <tbody> </tbody> </table> <p> </p>
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