Pruebas de emisión de agua para fabricación BPF

estándar de la industria usp 643

La fabricación farmacéutica requiere muchas materias primas para producir fármacos. El agua es probablemente la materia prima que la industria de fabricación biofarmacéutica utiliza en mayor cantidad. La calidad del agua utilizada en la fabricación está definida por las farmacopeas mundiales, que han armonizado los parámetros y requisitos de agua purificada (Purified Water, PW) y agua para inyección (Water for Injection, WFI).

Las farmacopeas requieren que el agua PW y WFI pasen cuatro parámetros de calidad críticos:

  1. Carbono orgánico total (COT)
    1. El COT es una medida de la materia orgánica en el agua, la cual es alimento para los microbios. Unos niveles excesivos de COT permiten que los microbios prosperen y proliferen. El COT normalmente proviene de los restos de microbios que han pasado por el proceso de filtración
    2. QbD1200 y PAT700
  2. Conductividad
    1. La conductividad mide los residuos inorgánicos que podrían permanecer en el agua después del tratamiento, como el cloro, que se añade al agua potable para controlar el crecimiento microbiano.
    2. EL PAT700 de Beckman Coulter puede medir tanto el COT como la conductividad en línea en la planta de tratamiento de agua
  3. Contaminación microbiana
    1. Es casi imposible eliminar todos los microbios, por lo que el objetivo es evitar que proliferen en el sistema del agua. La medición del COT no es una medición de microbios, es una medición de la materia orgánica en el agua que podría ser alimento para los microbios. El objetivo es mantener la materia orgánica reducida para que los microbios no puedan proliferar.
    2. Los métodos típicos para esterilizar el agua y reducir el crecimiento microbiano son el calor y el ozono. La guía para la higienización con ozono de los sistemas de agua farmacéutica de la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) incluye una orientación sobre el uso del ozono para el control microbiano en sistemas de agua.1
  4. Endotoxinas en el agua
    1. Las endotoxinas son sustancias que se encuentran en las paredes celulares de los microbios. Los microbios se encuentran en el agua potable utilizada como material inicial para la fabricación de PW y WFI. Esta agua se esteriliza por filtración. Los microbios se rompen a medida que pasan por el filtro, lo que les mata. Sin embargo, partes de la pared celular de los microbios que contienen material de endotoxinas pasan al sistema de agua.
    2. Inyectar endotoxinas como parte de un medicamento podría ser peligroso para un paciente porque actuarían en el hipotálamo del paciente, lo que le provocaría fiebre. Con frecuencia, estos pacientes tienen el sistema inmunitario debilitado y esto podría ser perjudicial para su salud. Estas endotoxinas deben controlarse estrechamente para la seguridad del paciente asegurándose de que se eliminan del agua purificada utilizada en la fabricación de fármacos.

En la fabricación biofarmacéutica se utilizan dos tipos de agua

  1. Agua purificada (PW)
    1. El agua purificada se obtiene a partir del agua potable después de diversos pasos de filtración y tratamiento. Se utiliza tanto por la fabricación biofarmacéutica como por empresas farmacéuticas de moléculas pequeñas obtenidas de forma química que trabajan en la fabricación de inyectables, polvos o comprimidos. El agua purificada que se usa en la fabricación debe cumplir los cuatro parámetros de calidad críticos definidos anteriormente.
    2. Los requisitos de la farmacopea para la producción de PW son:
      1. Debe cumplir los requisitos de pureza química iónica y orgánica, y estar protegida de la contaminación microbiana
      2. Los pasos del tratamiento del agua original pueden incluir desionización, destilación, ósmosis inversa u otro proceso de purificación adecuado
      3. Los sistemas de agua purificada deben validarse para garantizar que producen agua de calidad aceptable de forma fiable/sistemática, incluso con las variaciones estacionales de la calidad del agua potable entrante
      4. Los sistemas operados en condiciones de temperatura ambiente requieren monitorización y esterilización frecuente para controlar los niveles microbianos
  2. Agua para inyección (WFI)
    1. El agua para inyección es agua purificada que se utiliza después de unos pasos de tratamiento adicionales. Se usa para fármacos inyectables, incluidos todos los productos farmacéuticos derivados biológicamente, así como productos de moléculas pequeñas de origen químico que se administran mediante inyección. Un producto biofarmacéutico administrado por inyección en el organismo requiere un nivel de limpieza adicional porque elude la protección natural del cuerpo y pasa directamente al torrente sanguíneo o al tejido.
    2. No debería haber contaminación microbiana en el producto final. Al llenar las jeringas para inyección, el material se suele pasar a través de un filtro de 0,2 micras para destruir una vez más los microbios que pasen y así garantizar la pureza. Los medicamentos inyectables se fabrican en entornos de salas limpias para reducir la posible contaminación del aire y del personal de producción.
    3. Los requisitos de la farmacopea para la producción de WFI son:
      1. La WFI debe cumplir todos los requisitos para el agua purificada, además de las especificaciones para endotoxinas bacterianas que puedan hallarse en el agua
      2. Las pruebas de carbono orgánico total (COT) y conductividad del agua se aplican a la WFI producida in situ para su uso en la fabricación
      3. Se considera que los niveles de WFI en USP <1231> (10 ufc/100 ml) representan un nivel por encima del cual el agua no es apta para el uso
      4. Las pruebas en línea de conductividad y COT pueden evitar riesgos de contaminación, y proporcionar análisis inmediatos y oportunidades de control/intervención en tiempo real

Referencias

  1. Good Practice Guide: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, ISPE. July, 2012. https://ispe.org/publications/guidance-documents/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems

Industry Standards EP 2244 image

La fabricación farmacéutica requiere muchas materias primas para producir fármacos. El agua es probablemente la materia prima que la industria de fabricación biofarmacéutica utiliza en mayor cantidad. La calidad del agua utilizada en la fabricación está definida por las farmacopeas mundiales, que han armonizado los parámetros y requisitos de agua purificada (Purified Water, PW) y agua para inyección (Water for Injection, WFI). 

Las farmacopeas requieren que el agua PW y WFI pasen cuatro parámetros de calidad críticos:

  1. Carbono orgánico total (COT)
    1. El COT es una medida de la materia orgánica en el agua, la cual es alimento para los microbios. Unos niveles excesivos de COT permiten que los microbios prosperen y proliferen. El COT normalmente proviene de los restos de microbios que han pasado por el proceso de filtración. 
    2. QbD1200 y PAT700.
  2. Conductividad 
    1. La conductividad mide los residuos inorgánicos que podrían permanecer en el agua después del tratamiento, como el cloro, que se añade al agua potable para controlar el crecimiento microbiano. 
    2. PAT700 de Beckman Coulter puede medir tanto el COT como la conductividad en línea en la planta de tratamiento de agua.
  3. Contaminación microbiana 
    1. Es casi imposible eliminar todos los microbios, por lo que el objetivo es evitar que proliferen en el sistema del agua. La medición del COT no es una medición de microbios, es una medición de la materia orgánica en el agua que podría ser alimento para los microbios. El objetivo es mantener la materia orgánica reducida para que los microbios no puedan proliferar. 
    2. Los métodos típicos para esterilizar el agua y reducir el crecimiento microbiano son el calor y el ozono. La guía para la higienización con ozono de los sistemas de agua farmacéutica de la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) incluye una orientación sobre el uso del ozono para el control microbiano en sistemas de agua.1
  4. Endotoxinas en el agua
    1. Las endotoxinas son sustancias que se encuentran en las paredes celulares de los microbios. Los microbios se encuentran en el agua potable utilizada como material inicial para la fabricación de PW y WFI. Esta agua se esteriliza por filtración. Los microbios se rompen a medida que pasan por el filtro, lo que los mata. Sin embargo, partes de la pared celular de los microbios que contienen material de endotoxinas pasan al sistema de agua.
    2. Inyectar endotoxinas como parte de un medicamento podría ser peligroso para un paciente porque actuarían en el hipotálamo del paciente, lo que le provocaría fiebre. Con frecuencia, estos pacientes tienen el sistema inmunitario debilitado y esto podría ser perjudicial para su salud. Estas endotoxinas deben controlarse estrechamente para la seguridad del paciente asegurándose de que se eliminan del agua purificada utilizada en la fabricación de fármacos.

En la fabricación biofarmacéutica se utilizan dos tipos de agua.

  1. Agua purificada (PW)  
    1. El agua purificada se obtiene a partir del agua potable después de diversos pasos de filtración y tratamiento. Se utiliza tanto por la fabricación biofarmacéutica como por empresas farmacéuticas de moléculas pequeñas obtenidas de forma química que trabajan en la fabricación de inyectables, polvos o comprimidos. El agua purificada que se usa en la fabricación debe cumplir los cuatro parámetros de calidad críticos definidos anteriormente.
    2. Los requisitos de la farmacopea para la producción de PW son:
      1. Debe cumplir los requisitos de pureza química iónica y orgánica, y estar protegida de la contaminación microbiana.
      2. Los pasos del tratamiento del agua original pueden incluir desionización, destilación, ósmosis inversa u otro proceso de purificación adecuado.
      3. Los sistemas de agua purificada deben validarse para garantizar que producen agua de calidad aceptable de forma fiable/sistemática, incluso con las variaciones estacionales de la calidad del agua potable entrante.
      4. Los sistemas operados en condiciones de temperatura ambiente requieren monitorización y esterilización frecuente para controlar los niveles microbianos.
  2. Agua para inyección (WFI) 
    1. El agua para inyección es agua purificada que se utiliza después de unos pasos de tratamiento adicionales. Se usa para fármacos inyectables, incluidos todos los productos farmacéuticos derivados biológicamente, así como productos de moléculas pequeñas de origen químico que se administran mediante inyección.  Un producto biofarmacéutico administrado por inyección en el organismo requiere un nivel de limpieza adicional porque elude la protección natural del cuerpo y pasa directamente al torrente sanguíneo o al tejido.  
    2. No debería haber contaminación microbiana en el producto final. Al llenar las jeringas para inyección, el material se suele pasar a través de un filtro de 0,2 micrones para destruir una vez más los microbios que pasen y así garantizar la pureza. Los medicamentos inyectables se fabrican en entornos de salas limpias para reducir la posible contaminación del aire y del personal de producción. 
    3. Los requisitos de la farmacopea para la producción de WFI son:
      1. La WFI debe cumplir todos los requisitos para el agua purificada, además de las especificaciones para endotoxinas bacterianas que puedan hallarse en el agua.
      2. Las pruebas de carbono orgánico total (COT) y conductividad del agua se aplican a la WFI producida in situ para su uso en la fabricación.
      3. Se considera que los niveles de WFI en USP <1231> (10 ufc/100 ml) representan un nivel por encima del cual el agua no es apta para el uso.
      4. Las pruebas en línea de conductividad y COT pueden evitar riesgos de contaminación, y proporcionar análisis inmediatos y oportunidades de control/intervención en tiempo real

Referencias:

1. Good Practice Guide: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, ISPE. July, 2012. https://ispe.org/publications/guidance-documents/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems

Productos para el análisis de agua para inyección

ANATEL PAT700

Uso para pruebas de liberación en línea de análisis de conductividad y COT

QbD1200 TOC Analyzer

QbD1200

Uso para análisis de muestras al azar en el punto de uso para el análisis de COT

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Enlaces útiles

Recursos de aplicación

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TOC Analyzer
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QbD1200 JP SDBS Validation
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QbD1200 Background Subtraction
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QbD1200 Calibration
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QbD1200 USP System Suitability
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21 CFR Part 11 Data Integrity for On-line WFI Instruments
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QbD1200 Overload Recovery
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QbD1200 Inorganic Carbon Removal
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QbD1200 Detection Limit
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QbD1200 Method Overview
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Qbd1200 Preparing Reagent Solution
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Automating Biopharma Quality Control to Reduce Costs
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Water Release Testing for GMP Manufacturing
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Validation of online TOC for release testing using ICHQ2
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ICH Q2 - Challenge Measuring TOC
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European Pharmacopoeia EP 2244 and TOC
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Quality Control Records 21 CFR Part 11
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Importance of TOC measurement in WFI European Pharmacopoeia change
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Automating Biopharma Quality Control to Reduce Costs
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Product Brochures

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