Especificación de la monitorización de partículas no viables para procesamiento aséptico

Procesamiento aséptico y monitorización continua de NVP

Históricamente, la producción de vacunas ha representado una gran parte de la producción aséptica. En los últimos años se ha prestado más atención a las nuevas terapias biológicas, la mayoría de las cuales se administran por inyección o por vía intravenosa. Las principales empresas farmacéuticas están invirtiendo para impulsar el desarrollo y la liberación de estos nuevos productos biológicos. La mayoría de estos se fabricarán con procesamiento aséptico1.

La monitorización continua de las partículas no viables (NVP), cuando se configura adecuadamente, proporciona información útil sobre los cambios en el medio ambiente aséptico con actualizaciones a cada minuto del recuento de poblaciones y las tendencias, las cuales captan los eventos de contaminación y, por lo tanto, identifican y cuantifican los riesgos (es decir, un resultado no nulo)1.

Tanto la FDA como la UE hacen referencia de manera específica a la monitorización continua de las NVP durante el procesamiento aséptico con el fin de detectar eventos en tiempo real.

Consideraciones clave al implementar un sistema NVP

Determinar el riesgo de eventos de contaminación para definir las ubicaciones de monitorización

Tradicionalmente, las operaciones de llenado se monitorizan en tres ubicaciones: (1) donde entran los contenedores estériles, grado A, (2) en el punto de llenado y (3) donde los contenedores abiertos y llenos están expuestos antes del tapado. Esto es suficiente para operaciones de llenado pequeñas y compactas. Sin embargo, también se deben considerar los siguientes riesgos potenciales para determinar si se necesitan ubicaciones de monitorización adicionales:

  • Puntos de entrada humana en el área de Grado A. Por ejemplo, carga de tapones, eliminación de viales rotos, mantenimiento de puertas, etc.

Tolva monitorizada por NVP dentro de la barrera de aislamiento transparente

Figura 1. Tolva monitorizada por NVP dentro de la barrera de aislamiento transparente
 

  • Interferencia con el flujo unidireccional. La desviación de los PNT con respecto a los sistemas de configuración/almacenamiento antes de la exposición del producto estéril puede suponer un riesgo. Algunos sistemas tienen equipos que pueden estar por encima del producto estéril durante las actividades de preproducción o cuando se reconfigura la línea.
  • Robótica móvil. Los rodamientos o retenes defectuosos pueden generar partículas. La turbulencia del aire por el movimiento de la robótica puede transportar estas partículas al producto estéril.
  • Líneas reconfigurables. Los equipos o puertas/puertos de acceso que no estén colocados incorrectamente para el proceso especificado pueden proporcionar un punto de acceso de partículas hacia el producto estéril.

Configuración del muestreo en un punto de la línea

Figura 2.Configuración del muestreo en un punto de la línea
 

  • Partículas procedentes de componentes de embalaje. Si los componentes se rompen o se derraman al cargarlos en la operación, se pueden generar partículas que podrían entrar en el producto estéril.
  • Fallos de alimentación o de equipos. En ausencia momentánea de flujo de aire, podrían necesitarse puntos de monitorización adicionales para verificar que el producto estéril no esté expuesto a contaminación durante estos eventos. (Nota: Los sistemas NVP pueden cumplir la función de validar que el control ambiental no se perdió durante estos eventos, ya que es relativamente fácil y asequible garantizar la alimentación continua del sistema NVP).

Comprensión del flujo de trabajo

Es importante revisar detenidamente el estudio de llenado de medios y el flujo de trabajo posterior para ayudar a identificar los pasos requeridos para el proceso de monitorización y el contenido requerido para los informes. La mayoría de los procesos asépticos son flujos de trabajo de procesamiento por lotes, los cuales pueden tener muchos pasos. Por ejemplo, al realizar la monitorización de NVP en una operación de llenado de líquido, se pueden emplear algunos o todos los pasos siguientes del flujo de trabajo:

  • Configuración de la línea. No es necesario efectuar monitorización durante este paso.
  • Limpieza/esterilización de la línea 
    • Los contadores de partículas en el aire no deberían ingerir agentes de limpieza líquidos durante este proceso. Se debe detener el flujo de aire a través de los sensores y se deben tapar o proteger de alguna manera las sondas de muestras isocinéticas para evitar que recojan agentes de limpieza cáusticos como ácido acético o lejía, los cuales pueden contaminar o dañar las ópticas en los sensores de partículas.
  • Verificación del sensor de partículas (normalmente denominada “recuento cero”)
    Una vez esterilizado el entorno, se deben probar los sensores de partículas con filtros de purga absoluta o mientras el entorno esté en reposo. Esto asegura que cualquier vapor líquido restante, o las partículas recogidas en las sondas isocinéticas durante la configuración de la línea, sean eliminados de los sensores, asegurando así que los recuentos espurios no se incluyan en los datos de las pruebas. Los operadores pueden monitorizar los recuentos de partículas hasta que lleguen a cero, lo cual debería ocurrir en unos minutos. (Nota: la mayoría de las áreas de procesamiento aséptico modernas producirán cero partículas a 0,5 micras cuando estén en reposo).
  • Pruebas del entorno “en reposo”
    Este es un periodo de muestreo de duración definida (p. ej. 36 minutos), previo a la exposición del producto estéril, con los contadores de partículas tomando muestras. Las alarmas están activas utilizando los límites establecidos en los límites inferiores de la especificación “En reposo” para el entorno. El propósito es verificar que el entorno cumpla con las especificaciones antes de la exposición del producto estéril Esta prueba verifica que el entorno esté produciendo el aire más limpio posible. Si se producen alarmas, es posible que se requiera una nueva ejecución automática de la prueba o la aprobación del supervisor antes de exponer el producto estéril y comenzar el proceso por lotes.
  • Monitorización por lotes “En funcionamiento”
    Este es el periodo de exposición estéril del producto al entorno durante las actividades de producción. Los límites de alarma se establecen para detectar eventos de contaminación como se ha descrito anteriormente en este artículo, lo que significa que los niveles de alarma se establecen por debajo de los límites de “En funcionamiento” de la ISO 14644 para partículas de 0,5 micras. Los sistemas NVP avanzados pueden etiquetar automáticamente los datos recopilados durante este período con el ID del lote para facilitar la generación de informes del lote para la liberación del producto. Los reconocimientos de las alarmas durante este período pueden capturar “motivos de alarma” de los operadores para facilitar las investigaciones de causa raíz.

Flujo de trabajo de lotes integrado en el software de monitorización

Figura 3. Flujo de trabajo de lotes integrado en el software de monitorización
 

  • Pausa del lote/intervención
    Algunos sistemas NVP permiten una pausa en la recogida de datos de los lotes durante intervenciones en la línea. Si se detiene la línea, por ejemplo, para eliminar viales rotos, y se cubre o se protege de algún modo el producto estéril, los contadores de partículas seguirán tomando muestras con fines de control de calidad, pero se pueden desactivar las alarmas y excluir los registros de recuento del informe de liberación del lote, pero solo hasta que se reanude el procesamiento del lote. Esto sólo es cierto si no se expone el producto estéril durante la intervención (es decir, se eliminan los envases expuestos/dañados). Se entiende bien que una intervención humana puede generar niveles de partículas superiores a los normales y que el producto expuesto se debe desechar. El PNT para las intervenciones, cualquier esterilización/limpieza correctiva y el riesgo asociado con el producto se deben definir correctamente durante el estudio de llenado de medios.
  • Finalización del baño
    Al completarse el lote, el sistema NVP puede generar automáticamente el informe de datos del lote, con sus alarmas, para su revisión y aprobación.

Determinación de quién controlará y revisará el proceso de monitorización

En el pasado, cuando la monitorización de NVP del proceso aséptico era principalmente una tarea manual, normalmente era efectuada por el personal de control de calidad o el personal de microbiología que operaba en el área aséptica con el personal de producción.

En los entornos asépticos modernos que utilizan monitorización de NVP automatizada, la mayor parte del proceso de monitorización se controla a través de ordenador. Esto reduce las posibilidades de que se produzcan errores de monitorización y/o elimina la necesidad de personal de control de calidad o de microbiología en la zona aséptica durante la exposición de los productos estériles. Ahora, la monitorización se puede controlar de forma remota desde fuera del área aséptica, o bien, puede efectuarla el personal de producción utilizando un proceso sencillo, sin errores y de un solo botón que controle los contadores de partículas y defina el flujo de trabajo.

Reducir la cantidad de personas en el área aséptica es una de las ventajas clave de los sistemas de monitorización de NVP automatizada. Al igual que los aisladores y los RABS reducen o eliminan a las personas de los entornos de grado A, la monitorización de NVP automatizada reduce la necesidad de personas en el entorno de grado B. En algunos entornos, un único operador de grado B es capaz de llevar adelante una operación de llenado/acabado grande. La supervisión del proceso se realiza desde una sala de control, desde donde se monitorizan todos los equipos y procesos.

Por lo tanto, la mayoría de los sistemas de monitorización de NVP automatizada modernos utilizan sistemas de “cliente y servidor” con múltiples interfaces de cliente para diferentes responsabilidades, como realizar la monitorización, supervisar la monitorización, reconocer las alarmas, o revisar y aprobar los resultados de los lotes. El software del sistema principal reside en un servidor (o VM) en algún lugar de la red. Se deben considerar los sistemas de cliente para las siguientes responsabilidades:

  • Operador Esta es la persona en el área aséptica de grado B que va a iniciar/detener la monitorización, introducir el ID de lote y realizar intervenciones.

Estación de trabajo del operador en área de grado B

Figura 4. Estación de trabajo del operador en área de grado B
 

  • Reconocimiento de alarmas. Este podría ser el operador en el área de grado B, o un supervisor o un profesional de microbiología en una oficina o sala de control. Las notificaciones de alarmas se pueden anunciar a través de clientes informáticos, luces/zumbadores en el área de grado B, o mensajes de correo electrónico y de texto.
  • Revisor y/o aprobador de los resultados de la monitorización. Normalmente, son los supervisores los encargados de esta tarea. Una vez completado el lote/grupo de productos, los informes del lote se deben revisar, investigar y aprobar. Es posible que los supervisores también quieran monitorizar el proceso en tiempo real si se han producido alarmas.

Pantalla de revisión de alarmas del supervisor en Internet Explorer

Figura 5. Pantalla de revisión de alarmas del supervisor en Internet Explorer
 

Se necesitarán ordenadores o software de cliente para cada una de estas tareas. Cada organización opera de una manera algo diferente, por lo que el número de clientes/personas involucrados variará.

Definición de los “clientes” y requisitos de las auditorías

Siempre existe la posibilidad de auditorías por parte del regulador gubernamental del proceso y de los datos de la monitorización. Normalmente, el proceso será auditado por múltiples entidades jurídicas, y cada una tiene requisitos levemente diferentes.

Los clientes que compran el producto estéril tienen a menudo requisitos de auditoría exclusivos basados en sus estándares de control de calidad internos. Si se trata de nuevos clientes, es aconsejable comprobar sus requisitos exclusivos al diseñar un sistema de monitorización.

La mayoría de los fabricantes asépticos tienen auditores internos y requisitos que tratan de armonizar las diversas exigencias reglamentarias y de los clientes. Si los requisitos de la empresa no se han actualizado en los últimos años, vuelva a comprobarlos con las últimas actualizaciones reglamentarias y los nuevos requisitos de los clientes:

  • FDA: 2004 Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
  • EU: 2009 GMP Volume 4, Annex 11 – Manufacture of Sterile Medicinal Products
  • ISO 14644: Salas limpias y entornos controlados asociados. Nota: nueva versión aprobada a partir de noviembre de 2014

El sistema de monitorización de NVP tendrá que satisfacer las demandas de todos los auditores. Existen dos áreas principales de preocupación:

  1. Informes:Los informes de monitorización deben incluir toda la información requerida: datos de las mediciones, eventos de alarmas, motivos de alarma, personas que realizaron cada acción, firmas del revisor y el aprobador, etc. Estos datos deben estar disponibles para cualquier lote solicitado en un lapso de tiempo razonable (normalmente de 30 minutos a un par de horas).

    Páginas de ejemplo del informe de liberación de lotes

    Figura 6: Páginas de ejemplo del informe de liberación de lotes
     
  2. Sistema de monitorización: El sistema de monitorización en sí se audita a menudo. Los auditores quieren revisar los límites de alarma y la lógica para esos límites, las ubicaciones monitorizadas, cuándo se realiza la monitorización, quién realiza la monitorización, los datos de seguimiento de la auditoría, la seguridad de los datos y los controles de acceso al sistema, la documentación de validación del sistema, etc.

Cumplir con las demandas de los auditores puede requerir tiempo; asegúrese de que los informes se puedan generar de forma rápida y sencilla desde una base de datos segura. 

Necesidades adicionales

Resulta útil que el sistema NVP permita una revisión periódica de los datos durante un período prolongado. Los informes a largo plazo pueden ayudarle a garantizar que los límites de alarma sean los apropiados, reflejar mejoras en los niveles de limpieza y mostrar ocurrencias repetidas de los mismos motivos de alarma, lo que permite mejoras potenciales en los procesos a fin de mejorar el control de partículas. El sistema de monitorización debería facilitar la extracción de datos a largo plazo para satisfacer los esfuerzos de mejora continua.

Resumen

Se considera una buena práctica tener en cuenta de antemano los requisitos para un sistema de monitorización de partículas no viables en el diseño de su flujo de trabajo y de la instalación. La monitorización de NVP es parte esencial de un entorno aséptico moderno, aislado y automatizado, y no algo que se deba “atornillar” como idea de último momento. Los sistemas automatizados requieren tiempo adicional para la implementación y la validación.
La clave para implementar un sistema de monitorización automatizado exitoso se encuentra en el análisis correcto del flujo de trabajo aséptico, la identificación de riesgos y la definición de los requisitos apropiados del sistema. La especificación de los requisitos del usuario es el primer paso. Esperamos que este artículo le haya sido de ayuda para empezar.

Referencias

  1. Excerpts from Modern Trends in Non-Viable Particle Monitoring during Aseptic Processing: https://www.beckman.com/resources/reading-material/application-notes/modern-trends-in-non-viable-particle-monitoring

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